Cannabis medicinal para epilepsia: CBD, evidencia y tratamiento

Que es la epilepsia?

La epilepsia es un trastorno neurologico cronico caracterizado por una predisposicion persistente del cerebro a generar crisis epilepticas. Estas crisis son episodios de actividad electrica neuronal anormal, excesiva y sincronizada que pueden manifestarse de diversas formas: desde breves lapsos de atencion o sacudidas musculares involuntarias hasta convulsiones prolongadas y severas con perdida de conciencia. Segun la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE), se diagnostica epilepsia cuando una persona ha tenido al menos dos crisis no provocadas separadas por mas de 24 horas, o una sola crisis con alta probabilidad de recurrencia.

Existen multiples tipos de crisis epilepticas, clasificadas principalmente en dos grandes grupos. Las crisis focales (antes llamadas parciales) se originan en una region especifica del cerebro y pueden cursar con o sin alteracion de la conciencia. Un paciente con crisis focal puede experimentar movimientos involuntarios de una extremidad, sensaciones anormales, alteraciones visuales o emociones intensas subitas. Las crisis generalizadas involucran ambos hemisferios cerebrales desde el inicio e incluyen las crisis tonico-clonicas (las clasicas convulsiones con rigidez y sacudidas), las ausencias (breves desconexiones del entorno), las crisis mioclonicas (sacudidas breves) y las crisis atonicas (perdida subita del tono muscular que causa caidas).

En Chile, la epilepsia afecta aproximadamente al 1% de la poblacion, lo que equivale a cerca de 200.000 personas. Es una de las enfermedades neurologicas mas frecuentes y esta incluida en el programa GES (Garantias Explicitas en Salud), lo que garantiza el acceso a diagnostico y tratamiento. Sin embargo, a pesar de contar con mas de 25 farmacos antiepilepticos disponibles, aproximadamente un 30% de los pacientes con epilepsia no logran un control adecuado de sus crisis con la medicacion convencional. Esta condicion, denominada epilepsia farmacorresistente o refractaria, representa uno de los mayores desafios de la neurologia moderna y es precisamente donde el CBD ha demostrado su mayor potencial terapeutico.

La epilepsia farmacorresistente tiene consecuencias devastadoras. Los pacientes enfrentan un riesgo elevado de lesiones por caidas, deterioro cognitivo progresivo, limitaciones sociales y laborales, comorbilidades psiquiatricas (depresion y ansiedad afectan a mas del 30% de los pacientes epilepticos) y un riesgo aumentado de muerte subita inesperada en epilepsia (SUDEP). Para estos pacientes, la llegada del CBD como opcion terapeutica ha representado un cambio de paradigma significativo.

CBD y epilepsia: la historia de Epidiolex

La relacion entre el CBD (cannabidiol) y la epilepsia tiene una historia fascinante que combina observaciones clinicas anecdoticas, activismo de familias de pacientes y rigurosa investigacion cientifica. Aunque los reportes sobre el uso de cannabis para convulsiones se remontan a siglos atras, fue en la decada de 2010 cuando la historia de Charlotte Figi, una nina con sindrome de Dravet cuyas crisis se redujeron dramaticamente con un extracto rico en CBD, capturo la atencion mundial y acelero la investigacion formal.

GW Pharmaceuticals (ahora Jazz Pharmaceuticals) desarrollo Epidiolex, una solucion oral de CBD purificado derivado de la planta de cannabis, con una concentracion estandarizada de 100 mg/mL. Tras completar ensayos clinicos de fase III rigurosos, la FDA aprobo Epidiolex en junio de 2018 para el tratamiento de las crisis asociadas al sindrome de Dravet y al sindrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 2 anos o mayores. En 2020, la aprobacion se extendio a las crisis asociadas con el complejo de esclerosis tuberosa. Esta fue la primera vez que la FDA aprobo un medicamento derivado directamente de la planta de cannabis, un hito regulatorio de enorme trascendencia.

Los mecanismos por los cuales el CBD ejerce su efecto anticonvulsivante son multiples y aun se estan dilucidando completamente. A diferencia del THC, el CBD no actua primariamente sobre los receptores cannabinoides CB1 y CB2. En cambio, modula la actividad neuronal a traves de varios mecanismos: bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje (Nav1.1 a Nav1.7), reduciendo la excitabilidad neuronal; actua como antagonista del receptor GPR55, un receptor acoplado a proteina G que cuando se activa aumenta la excitabilidad neuronal; modula la senalizacion del calcio intracelular a traves de receptores TRPV1; y potencia la inhibicion mediada por receptores de glicina. Esta accion multidiana puede explicar por que el CBD es efectivo en epilepsias que no responden a farmacos que actuan por un unico mecanismo.

Es fundamental comprender que el CBD para epilepsia actua dentro del contexto mas amplio del sistema endocannabinoide, que desempena un papel regulador en la excitabilidad neuronal. La modulacion de este sistema por el CBD contribuye al restablecimiento del equilibrio entre excitacion e inhibicion neuronal, que esta fundamentalmente alterado en la epilepsia.

La aprobacion de Epidiolex representa un hito importante en el tratamiento de la epilepsia. Los ensayos clinicos controlados demostraron que el CBD purificado reduce significativamente la frecuencia de convulsiones en pacientes con sindromes epilepticos severos previamente refractarios.

Evidencia cientifica

La epilepsia es la indicacion terapeutica con el nivel mas alto de evidencia para el CBD. A diferencia de muchas otras aplicaciones del cannabis medicinal que cuentan principalmente con estudios observacionales, el CBD para epilepsia ha sido evaluado en multiples ensayos clinicos aleatorios, doble ciego y controlados con placebo, el estandar de oro de la investigacion clinica.

Ensayo de Devinsky en sindrome de Dravet (2017)

Publicado en The New England Journal of Medicine, este ensayo clinico aleatorio incluyo 120 ninos y jovenes (edad media 9,8 anos) con sindrome de Dravet. Los participantes recibieron CBD (20 mg/kg/dia) o placebo durante 14 semanas. Los resultados fueron significativos: la frecuencia media de crisis convulsivas se redujo de 12,4 a 5,9 por mes en el grupo de CBD, comparado con una reduccion de 14,9 a 14,1 en el grupo placebo. Esto representaba una reduccion mediana del 38,9% en las crisis con CBD frente al 13,3% con placebo (p=0,01). Ademas, el 5% de los pacientes tratados con CBD quedaron completamente libres de crisis durante el estudio, comparado con 0% en el grupo placebo.

Ensayo en sindrome de Lennox-Gastaut (Devinsky et al., 2018)

Un segundo ensayo pivotal, tambien publicado en The New England Journal of Medicine, evaluo el CBD en 225 pacientes con sindrome de Lennox-Gastaut, otra forma severa de epilepsia infantil caracterizada por multiples tipos de crisis y deterioro cognitivo. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir CBD 20 mg/kg/dia, CBD 10 mg/kg/dia o placebo. Ambas dosis de CBD produjeron reducciones significativas en las crisis de caida (drop seizures): 41,9% de reduccion con CBD 20 mg/kg, 37,2% con CBD 10 mg/kg, frente a 17,2% con placebo. Este estudio fue importante porque demostro eficacia con una dosis menor, lo que tiene implicaciones para reducir efectos adversos.

El cannabidiol resulto en una mayor reduccion en la frecuencia de crisis de caida que el placebo entre pacientes con sindrome de Lennox-Gastaut. Los efectos adversos mas comunes fueron somnolencia, disminucion del apetito y diarrea.

Ensayo de Thiele en esclerosis tuberosa (2018)

Este ensayo aleatorizado en 224 pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (una enfermedad genetica que causa tumores benignos en multiples organos y epilepsia en el 85% de los afectados) mostro que el CBD redujo la frecuencia de crisis en un 48,6% comparado con 26,5% con placebo. Los resultados llevaron a la ampliacion de la aprobacion de Epidiolex por la FDA para incluir esta indicacion. La esclerosis tuberosa representaba la tercera indicacion aprobada, ampliando el espectro de epilepsias tratables con CBD.

Datos a largo plazo

Los estudios de extension abierta que han seguido a los ensayos pivotales han demostrado que el efecto anticonvulsivante del CBD se mantiene a lo largo del tiempo, con seguimientos de hasta 3 anos. No se ha observado desarrollo de tolerancia significativa al efecto antiepileptico, lo cual es una ventaja importante frente a algunos farmacos convencionales como las benzodiazepinas. La seguridad a largo plazo ha sido consistente con los hallazgos de los ensayos iniciales, sin aparicion de nuevas senales de seguridad relevantes. Para una revision mas amplia de la literatura cientifica sobre cannabinoides, consulta nuestra biblioteca de estudios.

Dosificacion de CBD en epilepsia

La dosificacion de CBD para epilepsia sigue un protocolo bien establecido a partir de los ensayos clinicos de Epidiolex. La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/kg administrada dos veces al dia (5 mg/kg/dia en total). Despues de una semana, si es tolerada, la dosis se puede incrementar a 5 mg/kg dos veces al dia (10 mg/kg/dia). Dependiendo de la respuesta clinica y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse hasta un maximo de 10 mg/kg dos veces al dia (20 mg/kg/dia).

Es importante destacar que estas dosis son significativamente mas altas que las utilizadas para otras indicaciones del CBD como la ansiedad o el dolor. Mientras que para ansiedad se pueden utilizar dosis de 25 a 75 mg diarios en adultos, las dosis antiepilepticas pueden superar los 1000 mg diarios en un adolescente o adulto de 50 kg. Esta diferencia subraya la importancia de no extrapolar las dosis entre indicaciones y de que el tratamiento sea siempre supervisado por un neurologo.

La titulacion gradual es esencial. Aumentar la dosis demasiado rapido incrementa el riesgo de efectos adversos, particularmente somnolencia y problemas gastrointestinales. El neurologo ajustara la velocidad de titulacion segun la respuesta individual, la medicacion concomitante y los resultados de los analisis de funcion hepatica que deben realizarse periodicamente. Es recomendable llevar un diario de crisis que registre la frecuencia, tipo y duracion de las crisis antes y durante el tratamiento para evaluar objetivamente la respuesta.

Efectos secundarios e interacciones

Los ensayos clinicos de Epidiolex identificaron un perfil de efectos adversos bien caracterizado. Los mas frecuentes son somnolencia (reportada en el 25-36% de los pacientes, dependiendo del estudio), disminucion del apetito (16-22%), diarrea (9-20%), fatiga, malestar general y erupciones cutaneas. La mayoria de estos efectos son dosis-dependientes y tienden a ser mas pronunciados al inicio del tratamiento, disminuyendo con el tiempo en muchos pacientes.

La elevacion de las transaminasas hepaticas (enzimas del higado) es un efecto adverso importante que requiere monitoreo especifico. En los ensayos clinicos, elevaciones de ALT superiores a 3 veces el limite normal se observaron en el 13% de los pacientes tratados con CBD, comparado con el 1% en el grupo placebo. Este riesgo es significativamente mayor en pacientes que tambien toman valproato, un antiepileptico de uso comun. Por esta razon, se recomienda realizar pruebas de funcion hepatica antes de iniciar el CBD, al mes, a los 3 meses y a los 6 meses de tratamiento, y luego periodicamente o cuando se ajusten las dosis.

La interaccion con clobazam merece especial atencion. El CBD inhibe la enzima CYP2C19, que es responsable de metabolizar el clobazam a su metabolito activo N-desmetilclobazam. Como resultado, los niveles plasmaticos de este metabolito pueden aumentar significativamente (hasta 5 veces en algunos estudios), potenciando la sedacion. Gran parte de la somnolencia reportada en los ensayos clinicos se atribuyo a esta interaccion. Los neurologos frecuentemente necesitan reducir la dosis de clobazam cuando se anade CBD al regimen terapeutico. Otras interacciones relevantes incluyen con estiripentol, fenitoina y los anticoagulantes cumarinicos.

THC y epilepsia

A diferencia del CBD, el rol del THC (tetrahidrocannabinol) en la epilepsia es mucho mas limitado y potencialmente problematico. La evidencia preclinca muestra que el THC tiene efectos bifasicos sobre la excitabilidad neuronal: a dosis bajas puede tener cierta actividad anticonvulsivante a traves de la activacion de receptores CB1, pero a dosis altas puede ser proconvulsivante, es decir, puede aumentar el riesgo de crisis en lugar de reducirlo.

En la practica clinica, los neurologos especializados en epilepsia generalmente recomiendan productos con predominancia de CBD y contenido minimo o nulo de THC para pacientes epilepticos. Los productos de espectro completo (full-spectrum) que contienen pequenas cantidades de THC junto con CBD y otros cannabinoides han sido utilizados en algunos reportes de casos y series de casos con resultados positivos, lo que sugiere que el efecto sequito podria potenciar la accion anticonvulsivante. Sin embargo, la evidencia rigurosa (ensayos clinicos controlados) solo existe para el CBD puro en forma de Epidiolex.

Es crucial que los pacientes con epilepsia eviten la automedicacion con productos de cannabis que contengan THC sin supervision medica. El riesgo de empeorar las crisis, especialmente con dosis altas de THC, es real y puede tener consecuencias graves. Cualquier uso de cannabis en epilepsia debe ser dirigido por un neurologo con experiencia en cannabinoides terapeuticos.

Preguntas frecuentes